Montreal draftete Lemieux im Jahr 1983. Drei Jahre später gewann er mit dem Team erstmals den Stanley Cup. Einen weiteren Triumph feierte er 1995 im Trikot von New Jersey, dem er mit 13 Toren in den Playoffs zum ersten Titel verhalf und dafür die Conn Smythe Trophy als wertvollster Spieler der K.o.-Runde erhielt. In der darauffolgenden Saison jubelte er mit Colorado über den Stanley Cup und 2000 feierte er nach seiner Rückkehr zu New Jersey einen weiteren Titel.
Im Jahr 2003 beendete er seine NHL-Karriere nach einer Saison in Dallas und spielte kurzzeitig in der Schweiz für den EV Zug. Danach verabschiedete er sich zunächst vom aktiven Eishockey, kehrte aber 2008 aufs Eis zurück – zunächst in einem chinesischen Klub, anschließend trat er noch in der AHL und in der NHL für San Jose an, bevor er mit 43 Jahren endgültig seine Karriere beendete.
In 21 NHL-Saisons inklusive Playoffs bestritt er 1.449 Spiele, erzielte 459 Tore und sammelte 485 Assists. Nach dem Karriereende arbeitete er als Spieleragent. Auch sein Bruder Jocelyn und sein Sohn Brendan spielten in der NHL.